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Tema 9: metabolismo del nitrógeno

Profesor: Francisco Cánovas- Universidad de Murcia

22/3/2010

TEMA 9:METABOLISMO DEL NITRÓGENO

Una persona de 70 Kg debe ingerir 100g de proteínas al día, que se balancean con una eliminación para el mantenimiento del equilibrio.

La movilización del nitrógeno se mueven aproximadamente  400g al día,  por lo tanto no se movilizan más de las que se ingieren.

Para una homeostasis del nitrógeno, hay que ingerir lo que se elimina, para que el balance sea cero.

El balance puede ser positivo (cuando se ingiere más de lo que se consume) o negativo, si se ingiere menos.

Hay una proteólisis intracelular que cuantitativamente es mayor que la extracelular, la proteólisis extracelular se da por ejemplo en la digestión, y la intracelular en la renovación celular y las células se van renovando continuamente (degradación-síntesis)

El conjunto de todos los aminoácidos (el pool de aminoácidos) se utilizarán para la fabricación de proteínas, además se sintetizan distintas biomoléculas como por ejemplo dipeptidos, tripeptidos, hormonas, etc

También el grupo amino y el esqueleto carbonado, sufrirán un proceso metabólico.

El grupo amino à pasa a Carbamil-P , y este carbamil fosfato puede dar lugar:

-          Urea: que es la forma de desecho para que no vaya circulando por la sangre el amoniaco que es tóxico

-          Biosíntesis de bases prirmidínicas

-          Para la biosíntesis de las bases púricas y los aminoazúcares; este proceso requiere energía cuando amoniaco se incopora a glutamico en forma de glutamina.

Las proteínas son necesarias porque van a sufrir modificaciones, por lo cual envejecen y necesitan ser fabricadas de nuevo, esta renovación es la causa de la proteólisis intracelular. Se trata de un equilibrio dinámico, de un estado estacionario que se va manteniendo, entre la síntesis y el catabolismo de las proteínas.

 

 

Aspectos nutricionales de los aminoácidos:

Las proteínas son necesarias en la dieta, no se pueden sustituir por carbohidratos y lípidos.

Cuando no se ingieren proteínas se produce una enfermedad que lleva a trastornos graves, se da sobre todo en niños de países subdesarrollados., el Kwashiorkor, lleva asociada la aparición de edemas por todo el cuerpo y retraso mental, y es una de las enfermedades más extendidas por el mundo.

Según el aspecto nutricional, los aminoácidos se clasifican en 2 grupos, ya que todas las proteínas no tienen el mismo valor nutritivo, ya que no todas las proteínas tienen la misma riqueza en aminoácidos esenciales. Por ejemplo las proteínas de la leche materna tienen un valor nutritivo muy alto.

-          Aa esenciales: no los podemos sintetizar, hemos perdido la capacidad de sintetizarlos y por ello hay que tomarlos en la dieta. Esto ha ocurrido porque el hombre ha sustituido rutas de síntesis de aminoácidos,( por otras que le son mas imprescindibles), debido a que los puede tomar del medio

-          Aa no esenciales: si que podemos sintetizarlos, aunque por ejemplo la Arginina, aunque la fabricamos, no lo fabricamos en cantidad suficiente,  es preciso también tomarla en la dieta.

-          La Histidina solo es esencial durante la niñez, y los aminoácidos Cys y Tyr no son esenciales propiamente dichos, ya que si tomamos Metionina podemos fabricar Cys, y si tomamos Phe entonces podemos sintetizar Tyr.

 

MOVILIZACIÓN DE PROTEÍNAS

1)      La digestión de proteínas que ingerimos en la dieta: las proteínas sufrirán una serie de procesos de ruptura en los aa libres para poder ser adsorbidos.

Estas proteínas se sintetizan en el organismo en forma de zimógenos

-          Zimógenos: son proteínas originadas por un enzima, esto es un mecanismo de control. Porque estas enzimas proteolíticas si estuviesen activas digerirían el sitio donde se encuentran. A esto se le llama pancreatitis aguda cuando se activan en el páncreas los zimógenos, ya que los zimógenos se sintetizan en el páncreas, por eso es necesario que se sinteticen en forma de zimógenos (inactivos) que se transportarán al intestino delgado donde se activarán en cascada.

Por una enteropeptidasa se activa el tripsinógeno, que pasa a tripsina (aunque la tripsina hace también un proceso autocatalítico y genera alta [tripsina], que pasa la proelastasa a elastasa, y el quimotripsinógeno pasa a quimotripsina.

En el estómago el pepsinógeno pasa a pepsina

En cada paso de activación del zimógeno inactivo que pasa a proteína activa, lo que ocurre es que esta activación lleva consigo la ruptura del enlace peptídico y la liberación de un polipéptido que tapa el centro activo del enzima, para que el zimógeno pase a enzima activa.

Estas enzimas son específicas del enlace peptídico al que atacan y liberarán un péptido pasando el enzima al estado activo.

En el caso del pepsinógeno es la acidez del estómago la que degrada el enlace peptídico

El intestino delgado es donde se lleva la mayor parte de la degradación de proteínas, ya que son las misma proteasas las que se digieren a sí mismas, de forma que al organismo no le conviene eliminar proteínas, y hasta las mismas proteínas provocan la digestión, pasando a aminoácidos que se aprovecharán.

 

INHIBICIÓN / INHIBIDORES

PMSF Inhibe cualquier proteasa, y selecciona a los extractos, este es de amplio espectro. Es artificial.

También hay inhibidores fisiológicos como la a1-antitripsina, que es un inhibidor de la tripsina, de forma que se encuentra en el mismo páncreas y por tanto impedimos la activación de la cascada de la tripsina donde se fabrican los zimógenos del páncreas.

Cuando el inhibidor fisiológico no funciona bien aparecen enfermedades como un efisema pulmonar o hepatitis

 

Las Proteasas; pueden ser de2 tipos:

Además las proteínas se clasifican en función de los aminoácidos que intervienen en la catálisis

-          Las endopeptidasas: cuando rompen la proteína en su interior, y se suelen nombrar por los aminoácidos que participan en el centro activo, por ejemplo, las serín proteasas son aquellas proteasas que tienen una serina clave en el centro activo.

Además estas enzimas se secretan en forma de zimógenos, en glándulas o en el páncreas. Se activarán por hidrólisis acida en condiciones concretas de sus grupos R, por quimotripsina en gránulos hidrofóbicos o cromáticos en R, la elastasa mediante otra forma diferente, etc…

-          Las exopeptidasas: cuando rompen la proteína por los extremos a partir de c-terminal o a partir de N-terminal. Entre estas tenemos las metaloenzimas que tienen un ión metálico.

 

 

Relé de transferencia de carga àUna carga se va a transferir de un aminoácido a otro con el objetivo de que la catálisis sea efectiva.

(Ser, Asp, His) estos aminoácidos que se encuentran en el centro activo del enzima, no están seguidos en la secuencia lineal pero sí en 3D en el sitio activo.

En las serín proteasas el reactivo nucleofílico por excelencia es el OH de la serina, los otros 2 aminoácidos facilitan que esta serina pierda 1 H+ y se transforme en O- que es un reactivo nucleofílico potente.

-          Proteína en el centro activo de la serín proteasa

-          1. Expone el C carbonílico a la serina, al poner al OH de la Serina como O- entonces hay un ataque nucleofílico al C.

-          2. El Asp tira del N y el N tira del H del O de la Ser, aumentando la carga negativa. La carga negativa del Asp entonces se transfiere a la Serina, transformándolo en un nucleófilo fuerte.; a esto se le llama Relé de transferencia de carga.

-          3. Se forma un intermedio tetraédrico que lleva a la ruptura del enlace tetraédrico

-          Tras esta reacción, se regenera cada grupo como estaba al principio antes de la reacción

Las cisteín-proteasas van a tener 1 cys + 1 His como aminoácidos críticos.

-          Las Cys hace un ataque nucleofílico a 1 carbono carbonílico de un enlace peptídico

-          La His actúa como ácido dando 1 H+ y así se forma un tioacilenzima y se libera un grupo amino

-          La Tioacilenzima + grupo R , se libera un grupo amino

La entrada de una molécula de agua libera una parte de la proteín y ya se dispone a hacer ella un ataque nucleofílico al carbono carbonílico y la proteína libera un protón.

La digestión de proteínas está MUY REGULADA.

La absorción de proteínas se hace mediante un cotransporte de Na+, el gradiente de sodio es el que lo transporta, la [Na+] en el interior es bajo, gracias q que una ATPasa bombea sodio hacia fuera.

Los aminoácidos pasan de la célula del intestino hasta la circulación endémica.

La célula del intestino es muy activa en la división celular, por lo que continuamente se están renovando. Van a metabolizar aminoácidos como aspártico, glutamina, Asparragina, y glutámico, los cuales son típicos en sitios de división celular, y la glutamina y asparragina van a ser muy necesarios.

 

Los aminoácidos en la sangre hacia los tejidos tienen distintos sistemas de transporte, y cada sistema de transporte tiene una especificidad determinada por un aminoácido determinado.

Ciclo del gamma- glutamino

-          Necesita 3 ATP para introducir un aminoácido al interior.

-          Usa el tripéptido glutatión

-          Mediante g- glutamilil transpeptidasa, une el aminoácido al glutamico, liberando el dipéptido Cystidilglicina.

 

23/3/2010

La [Proteínas endógenas] está controlada por un proceso de hidrólisis, porque energéticamente es muy desfavorable la síntesis de proteínas.

 

El estudio de Proteínas, enzimas, etc… se puede hacer por 2 vías:

a)      Procesos de biosíntesis de orden cero

b)      Procesos de destrucción de orden uno

 

dP / dt = Kd [P] = 0   à Ks = Kd [P]

t1/2 = 0.6/Kd

El tiempo medio de una proteína (t1/2) nos da la Kd de una proteína.

 

Las proteínas se degradan por:

a)      Control de calidad de la célula

b)      Control metabólico: enzimas con t1/2 pequeño son controladores del metabolismo. En procesos patológicos se activa la degradación o la biosíntesis de una proteína.

c)      La velocidad viene determinada por Kd

Proteasas Intracelulares

Encontramos una gran batería de enzimas proteolíticos intracelulares:

  1. Serín proteasas :        -
  • Proteosoma: sitio de destrucción de proteínas
  • Relé de transferencia de carga entre  His, Ser, Asp

 

  1. Cisteín proteasas
  2. Aspartato proteasas
  3. Metalo proteasas

 

El mecanismo de transferencia de carga (Relé de transferencia) se trata de la generación de 1 nucleófilo potente del O- de la serina, liberando los 2 aminoacidos

Siempre hay en este tipo de mecanismo un ataque de un nucleófilo y la cesión o captura de 1 protón.

  1. La Cys al desprotonarse, el SH se queda como a- (que es un nucleofilo potente que ataca a C carbonílico)
  2. La His es acido que libera 1 protón.

 

Activación de proteasas intracelulares

Implicado en muchos procesos patológicos, debe estar regulada su actuación.

Los orgánulos donde principalmente se produce la proteólisis son El Citoplasma, los lisosomas y la mitocondria, pero mayoritariamente se da en el citoplasma y en los lisosomas.

Está regulada la proteólisis por:

-          Proteínas específicas para cada proteasas

-          Regulación génica

-          Activación de zimógenos, que se activan por ruptura de enlace o por cambio conformacional

-          Otras vías de activación son: La modificación post-traduccional, la localización, por medio de efectores alostéricos (activadores o inhibidores), o por degradación de proteínas.

-          Muchos de los procesos son reversibles en procesos de regulación.

 

Proteasas (citoplasmáticas sobre todo)

Caspasas

Catepsina: ruptura de enlaces peptídicos

Proteosoma: se encuentra en el citoplasma, está encargado de destruir proteínas, y la función de romper proteínas es obtener aminoácidos.

ü  20s = destruye proteínas dañadas que van a ser marcadas en sus aminoácidos. La adición de proteínas consigue el paso de 20s a 26s mediado por ATP.

  • Degrada proteínas con carboximetilo, lo 1º que hace es pasar el L-aspartico a su forma D-aspartico, y luego en un 2º paso por acción del enzima con SAM, lo carboximetilo

El mecanismo del proteosoma 20s suele estar dirigido por Treonín proteasas, donde el OH que ataca no es el de la serina, sino de la Treonina, el mecanismo se aproxima al de las serín proteasas.

ü  26s = degrada proteínas marcadas con otra proteína llamada Ubiquitina

  • El marcaje de proteínas con ubiquitina se basa 1º la ubiquitina con ATP y el enzima activante E1 se une a la proteína
  • Se transfiere la ubiquitina al enzima E2
  • La ligasa E3 relaciona la ubiquitina con el grupo amino de la Lys, entonces queda la proteína marcada con varias ubiquitinas
  • El proteosoma 26s reconoce a la proteína y la hidroliza.
  • Es importante saber que el proteosoma no degrada a la ubiquitina, sino que solamente degrada a la proteína marcada.

¿Dónde se da la ubiquitinación?

Pues se da en las secuecias PEST, que son sitios donde la ubiquitina se enlaza y la marca.

Es un proceso típico de células EUCARIOTAS; en procariotas aún no se ha demostrado

Las enfermedades relacionadas con el funcionamiento del proteosoma 26s: pueden ser la hipertensión, el cáncer, la neurodegeneración, etc..

Dependiendo del aminoácido del grupo amino terminal, sabemos si será más o menos estable:

- los aminoácidos más estables tienen un t1/2 > 20horas

            - los aminoácidos desestabilizados por

            - los aminoácidos desestabilizados por modificaciones

 

El t1/2 de proteínas mutadas es MUCHO MENOR que el t1/2 de las proteínas naturales

Proteolisis en los lisosomas         

Puede ser de 2 tipos:

  1. Específica
    1. Reconoce una secuencia pentapéptido mediante un receptor del lisosoma, provocando que el lisosoma ingiera a la proteína y la lise
  2. Inespecífica
    1. Puede liberar el proteosoma al exterior
    2. Hidroliza todo lo que haya en el interior del orgánulo
    3. Algunos ejemplos son la lisis de bacterias por endocitosis

El lisosoma se genera a partir del aparato de Golgi, puede fagocitar un orgánulo, o una bacteria y destruirlos, lo puede hacer debido a la alta [proteasas] en su interior del tipo cistein proteasas (Catepsinas) o Aspartil proteasas.

(A) Respecto a la proteólisis citosólica

                a. La vida media de una proteína está parcialmente determinada por su resto carboxilo terminal FALSO, determinada por su resto amino

b. Las secuencias PEST son abundantes en proteínas con una vida media muy larga FALSO, la vida media  muy corta

c. el proteosoma 20s es dependiente de S- adenosil metionina VERDADERO

d. Un grupo amino terminal de fenilalanina está relacionado con proteínas de larga vida media FALSO,

e. Ninguna de las respuestas es cierta 

 

25/3/2010

( el 12/4/2010 repitió esta clase otra vez)

TRANSFORMACONES GENERALES DE LOS AMINOÁCIDOS

A partir de los aminoácidos podemos fabricar derivados directos de los aminoácidos como por ejemplo los neurotransmisores, las bases púricas, las bases pirimidínicas, etc.. o bien pueden ir directamente al metabolismo, en forma de urea; y el esqueleto carbonado puede dar lugar a AcetilCoA, pirúvico o intermedios del ciclo de Krebs.

Característica del metabolismo nitrogenado, es que los aminoácidos NO SE ALMACENAN.

Una proteína se sintetiza para realizar una función determinada, no se ha determinado para que sea almacenada en un almacén de aminoácidos (como si ocurre con hidratos de carbono como el almidón, la glucosa o el glucógeno, o con las grasas para el depósito energético)

Sin embargo, los aminoácidos no se depositan!!

Los lípidos (grasas) y los azúcares (como el glucógeno o el almidón), sí que se almacenan.

Los aminoácidos forman parte de las proteínas pero no tienen un lugar específico de almacenamiento. Para conseguir aminoácidos debemos hidrolizar proteínas, y todas las proteínas son útiles.

Aparte de las enzimas proteolíticas (que ya vimos al principio) van a participar 2 enzimas fundamentalmente (en la movilización de aminoácidos):

-          Transaminasas: actúan siempre con un aminoácido donador de grupo amino, y un aminoácido aceptor. De manera que se produce un desplazamiento del grupo amino entre ambos aminoácidos.

De manera que las transaminasas no serían unas desaminasas propiamente dichas, sino que las transaminasas lo que hacen es intercambiar el grupo amino.

De manera que lo importante, es que como las transaminasas actúan con 2 aminoácidos, si uno de ellos es el  a- cetoglutárico, se formará glutámico,  y entonces podrá actuar la otra enzima (que sí que es una desaminasa) que es la glutamato deshidrogenasa

-          Glutamato deshidrogenasa: que nos dará a-cetoglutárico y amoniaco.

Entonces estas 2 enzimas podrían actuar ACOPLADAS. Las transaminasas meten un grupo amino al a-cetoglutárico, y luego la glutamato deshidrogenasa hace una desaminación oxidativa liberando el amoniaco

Otras enzimas que liberan amoniaco son: L y D – aminoácido oxidasas, la serín deshidratasas, la treonin-deshidrogenasa; todas estas enzimas liberan amoniaco que en los animales se liberará en forma de urea.

Destino del grupo amino, Movilización de los aminoácidos

  1. Reacción de la Glutamato deshidrogenasa (GDH)

Es un enzima que libera NH3

Los pasos de esta enzima: el enzima oxida glutamico a un intermedio hidruro y luego con agua libera amonio, dando a-cetoglutárico.

Presenta una regulación reversible

Donde un aminoácido se oxida a a- cetoácido con NADP (que se reduce), y el grupo amino se libera. El grupo amino tóxico dará lugar a la formación de urea en el hígado.

La enzima GDH oxida glutamino a un intermedio imino

LA GDH está activada por ADP y GDP, esto indica que la célula tiene poca energía

LA GDH tiene diferentes subunidades, la señal de poca energía en la célula, activa al enzima pidiendo energía; y cuando la célula tiene alta energía (tiene ATP y GTP) entonces se inhibe el enzima

La glutamato deshidrogenasa está muy regulada y libera amoniaco tóxico. Está inhibida (-) por GTP y ATP, y activada (+) por GDP y ADP.

 

  1. Reacción de Transaminación:

Catalizada por transaminasas que catalizan reacciones bisustrato. Coge un grupo amino de un compuesto y lo transporta a otro compuesto. Se conocen más de 50 transaminasas. La mayoría actúan con el par a-cetoglutárico + glutárico.

Las transaminasas más importantes son:

-          GOT (glutamato oxalacetato transaminasa)

-          GPT (glutamato piruvato transaminasa)

-          Estas 2 transaminasas anteriores (GOT y GPT) tiene valor para el diagnóstico clínico, para ver enfermedades del hígado (que normalmente se da una concentración alta de transaminasas); o para ver un infarto de miocardio.

Uno de los sustratos normalmente es el glutárico

Las transaminasas son un ejemplo típico de enzimas que actúan con un mecanismo de ping-pong.

Las transaminasas intercambian el grupo amino. Esto es muy importante porque si uno de los aminoácidos es el a- cetoglutárico, se formará glutárico. Entonces actuará la glutamato deshidrogenasa dando a-cetoglutárico y amoniaco (por una desaminación oxidativa). Estas 2 enzimas actúan acopladas.

Para movilizar un grupo amino, actúan las transaminasas, y generalmente nos interesa la que actúa como a-cetoglutárico-glutárico

La unión de PLP a un enzima dependiente de PLP ocurre de la siguiente manera: Las transaminasas utilizan como coenzima el fosfato de piridoxal (PLP) (derivado de la vitamina B6). Un aminoácido desplaza al fosfato de piridoxal de la lys y éste forma la aldimina interna (o base de Psift) Con el fosfato de piridoxal. El hidrógeno en posición a del aminoácido donador resulta extraído, y el sustrato (aldimina externa) se estabiliza por resonancia en forma de intermediario quinoideo.  La protonación del átomo 4´de PLP conduce a la formación de una cetimina. La hidrólisis de la cetimina genera piridoxamina fosfato y un a-cetoácido

Cuando un enzima actúa por un mecanismo de ping-pong la enzima pasa de E à E´

Para volver entonces a la forma original E tiene que transferir el grupo amino a otro aminoácido y así hace la reacción de transaminación.

 

El NH4+ libre tiene 2 formas de enmascararse:

  1. Formando urea, lo cual le cuesta el gasto de 4 ATP. La urea: tiene 2 grupos amino. Es la forma NO tóxica de transporte de grupos amino, y es como se libera la orina. Aunque también liberamos un poco de amoniaco.

 

  1. Formando glutamina, que le cuesta a la célula 1 ATP, es en el hígado donde se puede liberar el grupo amino y se dirige entonces al ciclo de la urea.

La glutamina sintetasa, es la enzima que fabrica glutamina a partir de glutamato. Y este proceso se realiza en 2 pasos.

-          Con ATP forma g-glutamil fosfato

-          Con NH4+ se forma L-glutamina y se libera Pi

-          La glutamina es un transportador de amoniaco, que lleva dos grupos amino. (El a-amino de un aminoácido y un grupo amida), Transportando nitrógeno al hígado

-          En realidad debido a la toxicidad del grupo NH4+, irá enmascarado en forma de glutamina y en forma de alanina.

Estas enzimas intervienen en la movilización de grupos amino.

Otras enzimas que liberan amoniaco, y que además son enzimas que usan como coenzima el FAD, son flavín enzimas:

-          L y D amoniaco oxidasas

-          Serín deshidratasas

-          Treonín deshidratasas

 

Cuando estos compuestos transportadores de grupos NH4+ llegan al hígado y al riñón, entonces la glutamina por la acción de una glutaminasa libera amoniaco en forma de urea fundamentalmente, en el hígado y en el riñón.

El otro grupo amino se puede liberar por acción de la glutamato deshidrogenasa que da a-cetoglutarato y amoniaco

Estas reacciones ocurren donde el amoniaco sea usado para formar urea: en el hígado, en el riñón (donde el amoniaco se elimina en la orina). Sin embargo en otros tejidos suele ocurrir la reacción inversa para producir la síntesis de glutamina y alanina (que son compuestos que contienen nitrógeno, y lo pueden transportar de forma  que no les resulte tóxica al organismo). Por lo tanto la glutamina y la alanina se transportan por la sangre hasta llegar al hígado y al riñón.

 

La excreción de amonio puede tener lugar de forma diferente según el tipo de organismo:

-          AMONIOTELICOS: excretan amoniaco, por ejemplo los peces

-          UREOTÉLICOS: excretan urea, por ejemplo el hombre

-          URICOTÉLICOS: excretan ácido úrico, por ejemplo las aves

 

CICLO DE LA UREA

Fabricación de urea a partir de los grupos amino de los aminoácidos

Descubierto por Krebs y Henseleit, 1932

Su objetivo es eliminar el nitrógeno en forma de urea

 

Estequiometría

NH3 + CO2 + Aspartato + 3ATP à fumarato + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi +

Eliminamos amoniaco y CO2, pero en realidadse eliminan en forma de NH4+ y HCO3-, consiguiendo que no varíe el pH, porque sino el pH de la sangre sería muy dependiente de estos compuestos

  

También este ciclo tiene un intermedio Arginina, como aminoácido especial

  1. Síntesis del Carbamil fosfato: El ciclo de la urea empieza por la biosíntesis del CarbamilP dentro de la mitocondria.

El NH3 lo que va a hacer en la célula hepática es encogerse y transformarse a CarbamilP por medio del enzima Carbamil P sintetasa 1 que es un enzima de la mitocondria de la célula hepática, fabricando CarbamilP que va a ser un sustrato del Ciclo de la urea. Además se libera 1 protón + 2ADP + Pi

El protón es fundamental, ya que justificará el ciclo de la urea en una de las partes. Debe consumirse porque sino disminuye el pH. Pero el pH debe mantenerse constante.

La carbamil P sintetasa (Modo de acción), o pasos para la síntesis del carbamil fosfato

ü  El ataque nucleofílico del bicarbonato al fosfato del ATP formando Carboxil fosfato.

ü  El amoniaco hace un ataque nucleofílico al carboxil-fosfato y se forma carbamato

ü  El carbamato se desprotona perdiendo un OH, entonces es cuando el carbamato hace otro ataque nucleofílico a otra molécula de ATP formando el Carbamil P (pero en realidad este ataque nucleofílico será a una molécula de ADP)

El ciclo de la urea, se da Una parte se da en la mitocondria y otra parte se da en el citoplasma

ü  Por medio de una transcarbamilasa, se forma citrulina

ü  La citrulina sale de la mitocondria y se une al aspartato formando Arginosuccinato

El Carbamil P se formará en la mitocondria para evitar que se vaya a otra ruta. ¡ojo!!!

 

REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA

Se lleva a cabo sobre la enzima que alimenta al ciclo, que  es la Carbamil P sintetasa 1, esta enzima está activada (+) por: N- acetil glutamato, que se forma en la reacción que une a AcetilcoA + Glutamato, y a su vez este paso está activado por Arginina.

El ciclo de la urea está conectado por el ciclo de Krebs, mediante el fumarato, que es un producto del ciclo de Krebs y a la vez es un intermedio del ciclo de la urea. En el ciclo de Krebs, el fumarato se encuentra dentro de las mitocondrias.

Encontramos una interconexión entre Ciclo de la urea, C. de Krebs, y las reacciones Glutaminasa y glutamato deshidrogenasa.

En la célula hepática llegaba el glutámico en forma de glutamina

El Amoniaco con bicarbonato mediante la carbamil P sintetasa 1 nos da Carbamil P

Hay algunos intermedios del Ciclo de Krebs que van a intervenir en el ciclo de la urea

(A) Sobre la síntesis de urea

                a. La carbamilfosfato sintetasa 1 mitocondrial tiene como activador a N-acetilglutamato VERDADERO

                b. La urea se sintetiza exclusivamente en las células del hígado VERDADERO, en el citosol de las células hepáticas

                c. Los dos átomos de nitrógeno de la urea provienen del amoniaco libre FALSO, provienen de la glutamina y la alanina

                d. La regulación del ciclo de la urea se consigue exclusivamente controlando el nivel de las concentraciones de enzimas participantes en el ciclo FALSO

                e. Hay dos respuestas válidas VERDADERO

(A) Metabolismo de aminoácidos y nucleótidos

                a. En el ciclo de la urea, el aspartato cede su grupo amino, liberándose su esqueleto carbonado en forma de oxalacetato FALSO, el aspartato en el ciclo de la urea se une a citrulina junto con ATP, y por la arginosuccinato sintetasa, generan el argino-succinato, y liberando AMP + PPi

                b. En el ciclo de la urea, el dador inmediato de la urea  es la citrulina FALSO, es la arginina, que se une con una molécula de agua, y por medio de la arginasa, genera urea y L-ornitina.

                c. Histidina y arginina son dos aminoácidos a partir de los cuales los animales no pueden realizar síntesis neta de glucosa FALSO, son glucogénicos

                d. La síntesis de dTMP es un proceso bloqueado por ciertos fármacos contra el cáncer VERDADERO

                e. El aspartato y el carbamil fosfato son precursores de las bases púricas FALSO, el  carbamil fosfato es precursor del ciclo de la urea, y se genera por la unión de bicarbonato + amoniaco, junto con 2 moléculas de ATP, por la enzima carbamil fosfato sintetasa I, en la mitocondria de la célula hepática.

(B) Sobre proteínas y aminoácidos

1. La ubiquitina es un enzima proteolítica que actúa en el interior de la célula FALSO, la enzima proteolítica intracelular en el proteosoma, y la ubiquitina se encarga de marcar las proteínas que van a ser degradadas por el proteosoma 26s, que degradará la proteína marcada por ubiquitina, y dejará la ubiquitina libre.

2. El tripsinógeno puede transformarse en tripsina por acción de la enteropeptidasa y de la propia tripsina VERDADERO

3. Las transaminasas catalizan reacciones donde el aceptor del nitrógeno suele ser casi siempre el piruvato FALSO, el dador de nitrógeno es casi siempre es el glutamato

4. Se puede obtener aspartato a partir del oxalacetato por transaminación  VERDADERO, de hecho la enzima aspartato aminotransferasa que encontramos por ejemplo en el interior de la mitocondria de las células hepáticas, transforma el oxalacetato en aspartato, a la vez que el glutamato se transforma en alfa.cetoglutarato.  Y este aspartato puede enviarse al citosol de la célula para participar en el ciclo de la urea.

(B) Sobre metabolismo de aminoácidos

1. La enzima glutamato deshidrogenasa a partir del glutamato libera amonio y alfa-cetoglutarato VERDADERO

2. La carbamil fosfato sintetasa  emplea directamente glutamato como uno de sus sustratos FALSO, el glutamato por la glutamato deshidrogenasa, libera amoniaco, que es el que se emplea directamente como sustrato de la carbamil fosfato sintetasa I junto con bicarbonato y 2ATP.

3. En el ciclo de la urea, uno de los dos átomos de nitrógeno de la urea procede directamente del aspartato, cuyos átomos de carbono aparecen como fumarato.  VERDADERO, (y el otro atomo de nitrógeno procede de la carbamil fosfato sintetasa I del interior de la mitocondria de la célula del hígado)

4. el hombre no puede sintetizar glucosa a partir de ningún aminoácido FALSO

La evolución del ciclo de la urea a través de la escala filogenética:

 

Bacillus subtilis:

Se fabrica Arginina, la arginina inhibe el paso de glutámico a Acetil-glutámico. El producto final inhibe al 1er enzimade esa ruta. Pero cuando el nivel de Arginina es alto, la arginasa forma un complejo con la ornitina transcarbamilasa y se inhibe el paso de la biosíntesis de arginina, mediante una inhibición enzima-enzima.

- Tiene una Carbamil P sintetasa, que A partir del N que aporta, la glutamina se sintetiza citrulina

- También tiene Otra carbamil P sintetasa diferente, para la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina ( Inhibida por UMP= uracilo monofosfato)

Las 2 Carbamil P sintetasas se encuentran en diferentes compartimentos ( de esto no estoy segura, porque según la imagen, se supondría que las dos carbamilP estarían en el mismo compartimento)

Neurospora crassa:

La biosíntesis de urea se encuentra compartimentalizada

Citoplasma y mitocondria presentan 2 Carbamil P sintetasa diferentes.

 

Hígado de mamíferos

El ciclo de la urea se encuentra compartimentalizado

Aunque nosotros la Arginina la podemos tomar en la dieta.

En la mitocondria se fabrica el carbamil P, y el activador para la biosíntesis de CarbamilP es el acetil-glutámico, y no la arginina como era en los otros casos

En el citoplasma se libera urea

La otra carbamilP sintetasa fabrica nucleótidos de pirimidina, y se encuentra separada en otro compartimento.

 

Conclusión: se puede observar entonces como en los distintos organismos  ha ido evolucionando este ciclo de la urea, pero sin embargo SIEMPRE se libera AMONIO. ¿Pero sólo amonio?

CATABOLISMO DE UN AMINOÁCIDO

En la sangre hay un tampón ( ácido carbónico- bicarbonato)

El catabolismo de aminoácidos origina NH4+ (ácido débil) y HCO3- (Base)

Para que el pH no varíe interesa que el protón que libera el ácido, lo coja la base HCO3-y diese CO2 y agua.

Pero no puede ocurrir debido a los pK´s

Para que el amino le ceda el protón al bicarbonato hace falta energía (2ATP)

Una reacción que desde el punto de vista químico no se puede dar, el ciclo de la urea si que lo realiza.

Elimina un NH4+ y un HCO3- con lo cual no varía el pH, y en esto se gastan 4 ATP

Nace con necesidad de eliminar iones amonio y ácido carbónico equilibrando el pH (equilibrio ácido-base) de la sangre.

Se han descubierto enfermedades congénitas asociadas a cada uno de las enzimas del ciclo de la urea. Esto es una solución difícil que lleva asociada retraso mental. Se le suele dar una dieta pobre en aminoácidos, sobre todo aminoácidos esenciales y dar un compuesto para la eliminación del amonio.

 

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